間質性肺炎の診断と検査　UpToDate〜Approach to the adult with interstitial lung disease: Diagnostic testing〜

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医学知識

病院総合医が診察する機会の多いびまん性肺疾患（interstitial lung disease; ILD）を復習がてらまとめてみました。

UpToDate〜Approach to the adult with interstitial lung disease: Diagnostic testing〜より抜粋

  1. びまん性肺疾患の原因
  2. 臨床症状
  3. 検査
  4. 画像
  5. 肺機能検査
  6. 心機能検査
  7. BALの役割
  8. 肺生検の役割

 

  1. びまん性肺疾患の原因
    びまん性実質肺疾患として知られる間質性肺疾患（ILD）の原因は幅広く、さまざまな疾患（表1）、曝露、薬物と関連するILDが含まれます。ILDはまた、特発性疾患として発症することもあります。ILDの原因やタイプによって治療法や予後が異なるため、正しい診断を行うことが重要です。
    （表1）
    サルコイドーシス
    バスクリン
    多管式血管炎を伴う肉芽腫症（ウェゲナー病
    多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症(チャーグ・ストラウス)
    出血性症候群
    抗糸球体基底膜抗体（グッドパスチャー）病
    特発性肺臓ヘモシダー症
    肺ランゲルハンス細胞組織球症(好酸球性肉芽腫)
    慢性胃液吸引症
    アミロイドーシス
    リンパ脈管筋腫症
    神経線維腫症(Neurofibromatosis)
    リンパ管状癌腫症
    慢性肺水腫
    慢性尿毒症
    呼吸器系細気管支炎
    肺胞タンパク症
    ゴーシェ病
    ニーマン・ピック病
    ヘルマンスキー・プドラック症候群
    肺静脈閉塞性疾患

    真菌性肺炎（例：コクシジオイデス菌症、クリプトコックス菌症、ニューモシスチス・ジロヴェシー）、非定型細菌性肺炎、ウイルス性肺炎など、さまざまな感染症が胸部X線写真で間質性肺炎を引き起こします。これらの感染症は、免疫不全の宿主に発症することが多いため、別途議論する。

    ILDの最も一般的な原因は、職業上および環境上の物質への暴露、特に無機物や有機物の粉塵への暴露、および薬剤による肺毒性である。

    ILDは、ほとんどのリウマチ性疾患（例：多発性筋炎／皮膚筋炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症（強皮症）、混合結合組織病）の経過を複雑にする可能性があります。

    特発性の原因であるILDには、サルコイドーシス、クリプトゲン性組織化肺炎、急性および慢性好酸球性肺炎、特発性間質性肺炎などがあります。特発性間質性肺炎には、特発性肺線維症（通常の間質性肺炎）、落屑性間質性肺炎、呼吸性細気管支炎-間質性肺疾患、急性間質性肺炎、非特異的間質性肺炎などの特徴があります。

     

  2. 臨床症状
    間質性肺疾患の可能性を最初に認識するのは、通常、労作時の進行性の息切れ（呼吸困難）、非生産的な咳の持続、およびリウマチ性疾患などの他の疾患に伴う肺症状の発現後である。臨床評価では、過去の病歴（併存疾患、投薬、放射線照射）、潜在的な曝露（職業、趣味、環境、感染症）、および全身疾患の肺外の証拠を慎重に調査します。ILDの臨床評価については別途検討する。
  3. 検査
    間質性肺疾患（ILD）が疑われる場合の日常的な臨床検査では、一般的に、肝機能および腎機能を評価する生化学検査、貧血、多血症、白血球増加、好酸球増加などの証拠を確認するための血液学的検査（血球分画を含む）、および尿検査が行われます（表4）。臨床状況や肝機能検査の結果によっては、肝炎血清検査やHIV検査が適切な場合もあります。
    ●血清学的検査
    血清学的検査は、潜在的なリウマチ性疾患を見落とさないために行います。
    当院では通常、抗核抗体（ANA）、リウマチ因子、環状シトルリンペプチド抗体を測定しています。
    他の血清学的検査、例えば、抗シンテターゼ抗体（例えば、Jo-1）、クレアチンキナーゼおよびアルドラーゼ、シェーグレン抗体（SS-A、SS-B）、強皮症抗体（抗トポイソメラーゼ[Scl-70]）、抗メラノーマ分化関連遺伝子5（抗MDA-5）、オーバーラップ抗体（PM-1、PM-Sclとしても知られている）などの追加検査は、臨床的にリウマチ性疾患が疑われる患者のために予約しています。しかし、血清学的検査が陽性のすべての患者が、高分化型のリウマチ性疾患を発症するわけではありません。重要なことは、抗シンテターゼ症候群の患者の約70％において、ILDが筋炎の発症に先行しており、ANAが陰性となる場合があるため、患者はリウマチ性疾患の徴候や症状を注意深くチェックする必要があります。
    過敏性肺炎抗体の血清学的検査は、患者が潜在的な抗原にさらされることに基づいて行われます。

    ●ANA が陽性の場合
    全身性エリテマトーデスや混合結合組織病を評価するために、抗ds-DNA、筋炎パネル（抗シンテターゼ抗体（抗 Jo-1 を含む）、抗 Ro/SSA、抗 PM/Scl）、抗 Sm、抗 U1 リボヌクレオプロテイン（U1 RNP：以前は抽出核抗原抗体と呼ばれていた）などの検査が行われます。

    ●ILDと肺出血
    肺出血を呈している患者に対しては、通常、抗糸球体基底膜抗体、抗好中球細胞質抗体（ANCA）、抗核抗体（ANA）、抗リン脂質抗体、抗GBS抗体を検査します。

    ●診断上有用でないと思われる検査
    CRPや血沈は非特異的であるため、診断上有用でないと思われます。高ガンマグロブリン血症は ILD 患者によく見られるが、これも診断には役立ちません。
    血清アンジオテンシン変換酵素（ACE）値は、サルコイドーシスに対する感度と特異性が低いため、一般的にILDの初期評価には役立ちません。

    ●研究用バイオマーカー
    サーファクタントタンパク質 A、B（SP-A、SP-B）、単球化学誘 導タンパク質-1（MCP-1）、II 型肺細胞に発現する循環型高分子糖タンパク質である Kerbs von Lungren（KL）-6 など、ILD を示唆する血清マーカーが多数同定されています。
    ある報告では、特発性ILD、コラーゲン血管障害関連ILD、肺疾患の有無にかかわらず対照群の混合集団において、これら4つのマーカーの受信者動作特性が評価されました。その結果，KL-6が最も高い感度，特異性，診断精度を示した（それぞれ94，96，94％）．ILDの診断におけるこれらの血清マーカーの臨床的役割は不明であり、これらの検査は一般的には市販されていない。
    将来的には、KL-6アッセイは、関節リウマチやその他のリウマチ性疾患の患者のILDの識別やモニタリングに役立つかもしれない。

     

  4. 画像
    ●胸部X線
    通常の胸部X線写真で最もよく見られるX線異常は、網状パターンであるが、結節状パターンや混合パターン（肺胞充満と間質性マーキングの増加）も珍しくない。

    胸部X線写真は、間質性肺疾患(ILD)の存在を示唆するのに有用であるが、X線写真のパターンと疾患のステージ(臨床的または病理組織学的)との相関は一般的に低い。ハニカム（小さな嚢胞状の空間）というX線写真上の所見のみが病理学的所見と相関しており、これがある場合には予後が悪いことを示しています。
    ILDの評価では、疾患活動性の変化率を評価するために、過去のすべての胸部写真を確認することが重要である。

    一部のILD、特に過敏性肺炎の患者の10％は、胸部X線写真が正常です。したがって、症状のある患者の胸部X線写真が正常であっても、あるいは無症状の患者がILDのX線証拠を持っていても、完全な評価を行う必要があります。このような患者を適切に評価しないと、患者が追加の治療を受けるまでに、不可逆的な疾患の進行につながる可能性がある。ここでは、特定のILDに関連した放射線学的パターンと疾患の分布について個別に説明します。

    ●CT
    ILDの診断には、胸部の高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）が不可欠です。画像取得は ILD の評価に合わせて行う必要があり、これは従来の胸部 CT とは異なります。しかし、スキャナーのハードウェアは標準的なものであり、ほとんどの施設で利用可能です。
    HRCTの画像撮影では、通常、造影剤の静脈内投与は行いません。しかし、急性に症状が悪化した患者で肺塞栓症が診断上考慮される場合は、最初の検査とし て、または HRCT と組み合わせてコンピュータ断層撮影肺動脈造影（CTPA）を行うべきであり、その際に は造影剤の静脈内投与が必要となります。

    ILDのHRCTでは、1.5mm以下のスライス厚で、シーケンシャルではなくボリューメトリックに撮影する。胸部全体の画像は、患者を仰臥位にして、持続吸気終了時と持続吸気終了時に撮影する 。
    利用可能であれば、低放射線量で撮影します。胸部CTの実効線量は、標準的な手法では約7mSv、低線量の手法では約2mSvであり、それぞれ2年間および7ヵ月間の自然背景放射線と同等です。
    HRCTの所見は、ILDの鑑別診断を絞り込むのに役立ちます。様々なHRCTのパターンと可能性の高い診断との相関関係を表（表6A-B）に示します。

    例として
    ●両側の対称性肺門腺症と上肺区域の網状不透明感はサルコイドーシスまたは他の肉芽腫性疾患を示唆する。
    ●線状石灰化を伴う胸膜プラークと基底部優位の網状オパシティはアスベスト症を示唆する。
    ●過敏性肺炎、サルコイドーシス、ランゲルハンス細胞組織球症のほか、呼吸器系、濾胞系、細胞性細気管支炎でも胸膜下を覆う中心小結節が見られます。
    ●上・中肺領域の結節を伴う不規則な嚢胞は、肺ランゲルハンス細胞組織球症を示唆します。
    ●通常の間質性肺炎（UIP）の病理学的パターンに関連する画像上の特徴として、 胸膜下および基底部を中心とした網状の不透明性、牽引性気管支拡張、ハニカム（直径3～10mmの空洞の集まり）がある。
    グラウンドグラスオパシーが見られることもありますが、UIPを示すと考えるには、網状のオパシーと重なっている必要があります。UIPパターンは、特発性肺線維症、慢性過敏性肺炎、関節リウマチや全身性硬化症などのリウマチ性疾患に伴うILDなどで見られます。

    無症状の患者さんで、びまん性の石灰化した結節性の間質性不透明感は、治癒した水痘-帯状疱疹肺炎を反映している可能性があります。

  5. 肺機能検査
    スキップ
  6. 心機能検査
    間質性肺疾患（ILD）の鑑別診断には心不全が含まれるため、ILDの初期評価では心機能を評価するのが賢明です。
    肺高血圧症や心疾患の併発を評価するためには、通常、心電図が必要である。心不全や肺高血圧が疑われる場合は、血清脳性ナトリウム利尿ペプチドまたはN-terminal-proBNP値を測定する。ILD患者にいつ経胸壁心エコー図を実施すべきかについては、明確なガイドラインはありません。
    心電図異常、心不全の疑い、レントゲン所見の急激な出現、拡散能(DLCO)の中等度から重度の低下が認められる患者に心エコー検査を行うのが妥当な方法である。DLCOの低下は、肺高血圧症の併発を示唆している可能性があります。また、6MWTの1分後に心拍数が異常に回復している場合も、肺高血圧症を併発している可能性が高いとされています。

    以前に実施していなければ、潜在的な心不全を除外するために、外科的肺生検を行う前に心エコー検査を行うのが一般的である。
    肺高血圧症を併発しているかどうかを評価することは重要です。なぜなら、肺高血圧症の存在は、基礎となるILDの病因（例えば、全身性硬化症、混合結合組織病）や重症度を知る手がかりとなるからです。さらに、特発性肺線維症（IPF）の患者では、肺高血圧症が重症度の上昇や生存率の低下と関連しています。ドップラー心臓超音波検査は、肺高血圧症の診断に88％という高い感度を持つことが示されているが、ドップラー心臓超音波検査で得られた肺動脈収縮圧（PASP）と右心カテーテル検査で得られたPASPの相関は、右心優位の疾患では低い。
    心エコーが正常であっても、臨床的に肺高血圧が強く疑われる患者（例えば、肺実質疾患の程度に比例しない呼吸困難や酸素飽和度の低下）では、右心カテーテル検査が適切な場合がある。 

  7. BALの役割
    気管支肺胞洗浄（Bronchoalveolar lavage：BAL）は軟性気管支鏡検査の際に行われ、遠位気道および肺胞から細胞および液体のサンプルを採取する。
    BALは、喀血を伴う間質性肺疾患（ILD）患者、急性または急速に進行している患者、またはサルコイドーシス、過敏性肺炎、肺ランゲルハンス組織球症、感染症のいずれかが原因であると思われる患者の評価に特に有用である。
    実際、喀血とX線写真によるILDを呈するすべての患者は、出血の肺胞源を確認し、感染性の病因を特定するために、逐次洗浄を伴うBALを速やかに受けるべきである。
    ILDが急性に発症した患者の大部分は、急性好酸球性肺炎、肺胞出血、悪性腫瘍、日和見感染や非定型感染を評価するためにBAL検査を受けますが、これらはBAL所見に基づいて診断できることが多いです（表7）。

    亜急性または慢性のILDを呈する患者では、X線パターン（例：上葉優位の網状オパシティ、肺門リンパ節腫脹、不規則な嚢胞性空洞）、曝露歴（例：鳥の飼育、農業）、または併発する臨床所見（例：喀血、腎不全）からサルコイドーシス、過敏性肺炎、肺ランゲルハンス細胞組織球症（PLCH）、または感染症が疑われる場合にBALを実施することが多い。このような患者では、BAL分析の結果を用いて様々なタイプのILDの鑑別診断の可能性を狭めることができるが、通常は組織による確認が必要である（下記）。PLCHが疑われる場合には、BAL液を採取してCD-1a陽性のランゲルハンス細胞を調べる必要がある；CD-1a陽性細胞が5％以上認められれば、PLCHを強く示唆する。

    特発性肺線維症(IPF)を示唆するX線パターンを有する患者では、BALが役立つ可能性は低い。IPFが疑われる患者の評価において、BALの主な役割は慢性過敏性肺炎を除外することです。BALのリンパ球数が40％を超えると、慢性過敏性肺炎が示唆されます。我々は、IPFの典型的なHRCT所見を有し、潜在的な環境および職業上の暴露を十分に検討した上で、過敏性肺炎を引き起こす薬剤への特定可能な暴露がない患者には、通常BALを行わない。
    BALはILDの進行や治療への反応を評価する上で確立された役割はありません。

    BALでリンパ球増加が見られる疾患
    過敏性肺炎（60−80％）
    サルコイドーシス（急性期 40−60％）
    特発性肺線維症（15−30％）
    ベリリウム肺
    石綿肺
    アミオダロンによる肺障害
    リンパ腫/偽性リンパ腫
    ランゲルハンス組織球症（早期）

  8. 肺生検の役割

上記の評価の結果、臨床医が間質性肺疾患（ILD）のタイプまたはステージを確信を持って診断できない場合、結果を学際的に解釈した上での肺生検が必要となることがある。肺生検を行うかどうかの判断は、手技による罹患率、診断の可能性、治療の毒性、患者の価値観や好みなどを考慮して、ケースバイケースで行わなければならない。

●適応
肺生検は、非典型的または進行性の症状・徴候（発熱、体重減少、喀血、血管炎の徴候）、非典型的なX線像の特徴、原因不明の肺外症状、急激な臨床症状の悪化、X線像の急激な変化などが見られる患者に対して行われます。

時には、非侵襲的な評価で矛盾した所見が得られることがあり、それを明らかにするために肺生検が必要になることがあります。例えば、心肺運動負荷試験では、患者の症状や徴候の原因としてILDが最も可能性が高いと示される一方で、高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）では最小限の間質性変化しか示されない場合がある。このような場合には、肺生検を行うことで、患者さんの臨床所見の原因が他の疾患ではなく、ILDであることを確認し、適切な治療を行うことができます。

また、腫瘍や感染症を除外するために肺生検を行うこともあります。例えば、サルコイドーシスでは、HRCT の外観がリンパ管癌や過敏性肺炎と類似していることがあります（表 6A-B）。また、関節リウマチの患者は、基礎疾患、治療に使用した薬剤、または結核が原因でILDを発症する可能性があります。

症状、徴候、生理的障害、X線写真の異常が少ない患者は、すぐに肺生検を行うよりも、肺機能検査やHRCTを間隔をおいて繰り返し行い、数ヶ月にわたって注意深く観察することを好むかもしれない。また、様子見よりも早期に肺生検を行って確定診断を得たいという患者もいる。

●手技の選択
肺生検は、気管支内視鏡、胸腔鏡下手術（VATS）、胸腔鏡下手術のいずれかで行われます。これらの手技と、いずれかを選択する理由については、別途検討する。

経気管支肺生検（TBLB）は、サルコイドーシス、過敏性肺炎、リンパ管癌、好酸球性肺炎、肺胞蛋白症、感染症などの可能性がある場合には、VATSや胸腔鏡下手術よりも、気管支肺胞洗浄（BAL）と組み合わせて行うことが多い。その他のほとんどのタイプのILDでは、VATSまたは胸腔鏡による外科的生検がTBLBよりも好まれる。これは、TBLBのサンプルが小さく、特発性間質性肺炎の診断には不十分だからである。

縦隔腺腫脹があり、サルコイドーシスが疑われる患者に対しては、気管支内超音波ガイド下経気管支針吸引術（EBUS-TBNA）が好ましい方法であると思われる。このような患者さんには、BAL検査と同時に粘膜の異常部位の気管支内生検を行うという方法もあります。

●生検結果の集学的評価
肺生検標本に見られる病理組織学的パターンを、臨床情報と組み合わせて評価し、診断を決定する。一般的な間質性肺疾患の病理組織学的パターンについては別途記載しています。