何気なく飲んでいるコーヒー。先日、カフェイン摂取による甲状腺機能低下症の男性を診察しましたが、NEJMからカフェインの総論が出ていたので翻訳してみました。
はじめに
コーヒーや紅茶は何百年も前から飲まれており、文化的伝統や社会生活の重要な一部となっています。さらに、人々は覚醒度や仕事の生産性を高めるためにコーヒー飲料を利用しています。一般的な一杯分のカフェイン含有量は、コーヒー、エナジードリンク、カフェインタブレットで最も高く、お茶では中間、清涼飲料水では最も低くなっています。米国では、成人の85%が毎日カフェインを摂取しており、1日の平均カフェイン摂取量は135mgで、これは標準的なコーヒーカップ約1.5杯分に相当します（標準的なカップは8液量オンス[235ml]と定義されています）。成人のカフェイン摂取源としてはコーヒーが圧倒的に多いのに対し、思春期のカフェイン摂取源としては清涼飲料水やお茶の方が重要です。
吸収と代謝
化学的には、カフェインはメチルキサンチン（1,3,7-トリメチルキサンチン）です。カフェインの吸収は摂取後45分以内にほぼ完了し、カフェイン血中濃度は15分～2時間後にピークを迎えます。
カフェインは全身に広がり、血液脳関門を通過します。肝臓では、カフェインはチトクロームP-450（CYP）酵素、特にCYP1A2によって代謝されます。成人におけるカフェインの半減期は通常2.5～4.5時間ですが、人によって大きなばらつきがあります。新生児はカフェインを代謝する能力が限られており、半減期は約80時間です。生後5～6ヶ月を過ぎると、体重1kgあたりのカフェイン代謝能力は年齢とともにあまり変化しません。喫煙はカフェインの代謝を大幅に促進し、半減期を最大50％まで減少させますが、経口避妊薬の使用はカフェインの半減期を2倍にします。妊娠するとカフェインの代謝が大幅に低下し、特に第3期にはカフェインの半減期が15時間にもなることがあります。
さらに、さまざまな薬物クラスの薬物（いくつかのキノロン系抗生物質、循環器系薬剤、気管支拡張薬、抗うつ薬を含む）は、一般的に同じ肝酵素によって代謝されるため、カフェインのクリアランスが遅くなり、半減期が長くなる可能性がある。同様に、カフェインは様々な薬物の作用に影響を及ぼす可能性があり、臨床医は薬物を処方する際には、カフェインと薬物の相互作用の可能性を考慮すべきである。
カフェインの分子構造はアデノシンと似ているため、カフェインはアデノシン受容体に結合し、アデノシンを遮断し、その作用を抑制することができる。1 脳内のアデノシンの蓄積は覚醒を抑制し、眠気を増加させる。カフェインは、中等量（40～300mg）では、アデノシンの作用に拮抗し、疲労感を軽減し、注意力を高め、反応時間を短縮することができます（下図）。
鎮痛効果などの利点
カフェインのこれらの効果は、カフェインを習慣的に摂取していない人や、習慣的に摂取している人の短期間の断薬後にも観察されている。カフェインの摂取はまた、組立ラインでの作業、長距離運転、航空機の飛行など、限られた刺激しか与えられない長時間の作業中の警戒心を改善することができる。これらの精神的な利点は睡眠不足の状態で最も顕著であるが、カフェインは長期的な睡眠不足後のパフォーマンスの低下を補うことはできない。
カフェインは、一般的に使用されている鎮痛剤に添加することで、痛みの緩和に寄与する可能性がある。具体的には、19の研究のレビューでは、鎮痛剤に100～130mgのカフェインを添加すると、鎮痛効果が得られた患者の割合がわずかに増加することが示された。
睡眠や不安への影響、離脱症状
疲労への影響から予想されるように、カフェインの一日の後半の摂取は、睡眠潜時を増加させ、睡眠の質を低下させる可能性がある。さらに、カフェインは不安を誘発し、特に高用量（1回あたり200mg以上または1日あたり400mg以上；コーヒー１杯約60-90mg）では、不安障害や双極性障害を持つ人を含む敏感な人では不安を誘発する可能性がある。睡眠および不安に対するカフェインの効果の個人差は大きい。これらの違いは、カフェイン代謝速度のばらつきやアデノシン受容体遺伝子の変異を反映している可能性がある。カフェインの消費者および医師は、カフェインのこれらの可能性のある副作用に注意しなければならず、カフェイン入り飲料を飲む人は、これらの影響が生じた場合には、カフェインの摂取量を減らすか、または一日の後半の摂取を避けるように助言されるべきである。
カフェインの大量摂取は尿量を刺激する可能性があるが、中等量（1日あたり400mg以下）のカフェインを長期間摂取しても、水分補給状態に有害な影響は認められていない。
習慣的に摂取したカフェインの摂取をやめると、禁断症状が出ることがあります。これらの症状は、典型的にはカフェイン摂取停止後1～2日後にピークを迎え、その期間は2～9日間で、カフェイン量を徐々に減らすことで軽減することができます。
中毒
カフェインの非常に高い摂取量での副作用には、不安、落ち着きのなさ、神経質、不機嫌、不眠、興奮、精神運動性の動揺、思考や発話の流れの乱れなどがある。
毒性作用は1.2g以上の摂取で発生すると推定され、10～14gの摂取は致死的であると考えられています。致死的な過量投与例の血中カフェイン濃度の最近のレビューでは、死後の血中カフェイン濃度の中央値は1リットル当たり180mgであり、これは推定カフェイン摂取量8.8gに相当することが示された。コーヒーや紅茶などの伝統的なカフェイン源の消費によるカフェイン中毒はまれですが、これは、非常に大量の量（標準的なコーヒーカップ75～100杯）を短時間に消費しなければ致死的な量にならないためである。殆どの場合は、こうした中毒は精神疾患患者やアスリートの錠剤や粉末製剤の大量摂取で発生します。
症例報告では、特にアルコールと混合した場合のエナジードリンクやショットの大量消費は、致命的なイベントを含む心血管系、心理系、神経系の有害イベントにも関連しています。
エナジードリンクやショットの形態のカフェインは他のカフェイン入り飲料よりも有害な影響を及ぼす可能性がありますが、これにはいくつかの理由があります：これらの形態のカフェインは、カフェイン耐性を発達させることができないためにエピソード的な消費が多いこと、カフェインの影響を受けやすい小児や青年の間で人気があること、カフェインの含有量について消費者側が明確にしていないこと、エナジードリンクの他の成分との相乗効果の可能性、アルコール摂取や激しい運動との併用などがあります。したがって、エナジードリンクを摂取する人は、カフェイン含有量を確認し、多量摂取（1回あたりのカフェイン量が200mgを超える）やアルコールとの併用を避けるように助言する必要があります。
慢性疾患との関連性
方法論的考察
カフェインの摂取量と健康の転帰に関する研究には、いくつかの潜在的な限界がある。
第一に、カフェインの急性効果の観察は、カフェイン効果の耐性が発現する可能性があるため、長期的な効果を反映していない可能性がある。
第二に、カフェインの摂取量と慢性疾患のリスクに関する疫学的研究は、喫煙またはその他の好ましくない生活習慣因子によって潜在的に交絡が生じる可能性があり、このバイアスを十分に考慮に入れなかった初期の研究では、誤解を招く結果をもたらした。
潜在的な交絡因子をより徹底的に調整した最近の研究でも、残留交絡因子は依然として懸念されている。より長期の無作為化試験が望ましいが、そのような研究は実用的でコストを考慮して実施できないことが多い。
第三に、測定誤差によるカフェイン摂取量への影響の可能性がある。コーヒーのカップサイズ、淹れ方の強さ、コーヒー豆の種類、コーヒーに添加される砂糖やミルク、クリームの量のばらつきは、一般的にコーヒー消費の疫学的研究では把握されていないため、 摂取量の誤分類が生じる可能性がある。しかし、多くの集団の中では、カップサイズやコーヒー豆の強さのばらつきは、消費頻度の大きなばらつきに比べれば小さいと考えられます。
最後に、カフェイン摂取に関する前向き研究では、コーヒーと紅茶がカフェインの主な供給源となっている。これらのカフェイン入り飲料で観察された結果が他のカフェイン源にも当てはまるかどうかは不明である。
血圧、脂質、心血管疾患
以前にカフェインを消費していない人では、カフェインの摂取は短期的にエピネフリンレベルと血圧を上昇させます。効果耐性は1週間以内に発現するが、人によっては不完全な場合もある。実際、より長期間の試験のメタアナリシスでは、単離されたカフェインの摂取（すなわち、コーヒーや他の飲料ではなく純粋なカフェイン）は、収縮期血圧と拡張期血圧の中程度の上昇をもたらすことが示されている。しかし、カフェイン入りコーヒーの試験では、高血圧患者であっても血圧に実質的な影響は認められませんでした。これは、クロロゲン酸などのコーヒーの他の成分がカフェインの血圧上昇作用を打ち消すためと考えられます。
コレステロールを上昇させる化合物カフェストールの濃度は、フレンチプレス、トルコ、スカンジナビアなどの無濾過コーヒーでは高く、エスプレッソやモカポットで淹れたコーヒーでは中間的であり、ドリップフィルター、インスタント、パーコレーターコーヒーでは無視できる程度である。無作為化試験では、無濾過コーヒー（中央値、1 日 6 杯）の大量消費は、低密度リポ蛋白コレステロール値を 17.8 mg/デシリットル（0.46 mmol/リットル）増加させ、濾過コーヒーと比較して、主要な心血管イベントのリスクが 11%高くなることが予測された。対照的に、フィルター入りコーヒーは血清コレステロール値を上昇させなかった。このように、無濾過コーヒーの消費を制限し、エスプレッソベースのコーヒーを適度に摂取することは、血清コレステロール値のコントロールに役立つ可能性がある。
コーヒーを消費しない場合と比較して、1日6杯までの標準的なフィルター付きカフェイン入りコーヒーの消費は、一般集団または高血圧、糖尿病、または心血管疾患の既往歴のある人の間では、これらの心血管系アウトカムのリスク増加とは関連していないことが示されています。コーヒー摂取は心血管疾患のリスク低減になると言われており、1日3-5杯のコーヒーが最もリスク軽減すると言われている。コーヒーの摂取と冠動脈疾患、脳卒中、心血管疾患による死亡との間には、逆相関が観察されています。
体重、インスリン感受性、2型糖尿病
代謝学的研究では、カフェインは、おそらく交感神経系の刺激と褐色脂肪組織におけるプロテイン-1発現のアンカップリングを介して、食欲を減少させ、基礎代謝率と食物誘発性熱発育を増加させることによって、エネルギーバランスを改善する可能性があることが示唆されている。日中にカフェインを繰り返し摂取（カフェイン100mgを6回投与）すると、24時間のエネルギー消費量が5％増加した。
カフェイン摂取量の増加は、コホート研究において長期的な体重増加をわずかに減少させることと関連していた。ランダム化試験からの限られた証拠もまた、カフェイン摂取が体脂肪率に及ぼす中程度の有益な効果を支持している。しかし、清涼飲料水やエナジードリンク、砂糖を添加したコーヒーや紅茶などの高カロリーのカフェイン飲料は、過剰な体重増加につながる可能性がある。
カフェインの摂取は、短期的にインスリン感受性を低下させる（例えば、体重1キログラムあたり3mgを投与すると15％の低下）。これは、筋肉内のグリコーゲンとしてのグルコースの貯蔵に対するカフェインの抑制効果を反映している可能性があり、エピネフリン放出の増加に部分的に起因している可能性があります。しかし、カフェイン入りコーヒー（1日4～5杯）を6ヶ月まで消費しても、インスリン抵抗性には影響しない。さらに、カフェイン入りコーヒーとカフェイン抜きコーヒーの両方の消費は、フルクトースの過剰摂取によって誘発される肝性インスリン抵抗性を減少させる。さらに、コホート研究では、習慣的なコーヒー摂取は 2 型糖尿病リスクの低下と用量反応関係にあることが示されており、カフェインレスとデ カフェインレスコーヒーでも同様の結果が得られている 。これらの結果から、カフェインのインスリン感受性への悪影響に対する耐性が形成されているか、あるいは、カフェインを含まないコーヒー成分のグルコース代謝への長期的な有益な影響（肝臓での可能性もある）が悪影響を相殺していることが示唆された。
癌と肝疾患
多くの前向きコホート研究の結果から、コーヒーとカフェインの消費は、がんの発生率の増加またはがんによる死亡率の増加とは関連していないという強い証拠が得られている。コーヒーの消費は、メラノーマ、非メラノーマ皮膚がん、乳がん、前立腺がんのリスクをわずかに減少させることと関連しています。コーヒーの消費と子宮内膜がんや肝細胞がんのリスクとの間には、より強い逆相関が観察されています。子宮内膜がんでは、カフェインレスコーヒーとカフェインレスコーヒーの関連性は類似しているが、肝細胞がんではカフェインレスコーヒーの方が関連性が強いようである。
コーヒーはまた、肝臓の損傷を反映する酵素のレベルを低下させ、肝線維症や肝硬変のリスクを低下させるなど、肝臓の健康の他の側面と関連しています。カフェインは、アデノシンがコラーゲン産生や線維形成などの組織リモデリングを促進するため、アデノシン受容体拮抗作用を介して肝線維化を予防する可能性があります。この観察に沿って、カフェイン代謝物は肝細胞におけるコラーゲン沈着を減少させ、カフェインは動物モデルにおける肝癌発生を抑制し、無作為化試験では、カフェイン入りコーヒーの消費はC型肝炎患者の肝臓コラーゲンレベルを減少させることが示されました。
神経疾患
米国、ヨーロッパ、アジアの前向きコホート研究では、カフェイン摂取量とパーキンソン病リスクとの間に強い逆相関があることが示されています。カフェインレスコーヒーの摂取はパーキンソン病とは関連しておらず、他のコーヒー成分ではなくカフェインが逆相関の原因となっていることが示唆されています。さらに、カフェインは動物モデルにおいてパーキンソン病を予防し、おそらくアデノシンA2A受容体拮抗作用を介して、黒質突起のドーパミン作動性神経毒作用と神経変性を阻害することにより、パーキンソン病を予防すると考えられます。
コーヒーとカフェインの消費はまた、米国とヨーロッパのいくつかのコホートにおいて、うつ病や自殺のリスクの減少と関連していますが、これらの知見は、非常に高い摂取量（1 日あたり 8 カップ以上）を持つ人では保持されないかもしれません。
全死亡率
1日2～5杯の標準的なコーヒーの摂取は、世界中のコホート研究において、ヨーロッパ系、アフリカ系、アジア系の血統を持つ人の死亡率の減少と関連している。1日5カップ以上のコーヒー消費では、大規模コホート研究において、喫煙状況による交絡因子を調整した後の死亡リスクは、コーヒー消費なしの場合のリスクよりも低かったか、または同程度であった。ベースラインの健康状態による交絡が懸念されるが、ベースライン時に慢性疾患や自己評価の低い健康状態のない参加者に限定した解析では、コーヒー消費は死亡率の低下と関連していた。
カフェインレスコーヒーの消費とデカフェコーヒーの消費は、同様にあらゆる原因による死亡リスクの低下と関連していた。この観察と一致して、コーヒー消費と全死因死亡の間の逆相関は、カフェイン代謝に関連する遺伝的変異体の有無によって定義されるカフェイン代謝が速いか遅いかによって差がなかった。
妊娠中のカフェイン摂取
前向き研究では、カフェインの摂取量の増加は、出生体重の減少および妊娠損失のリスクの増加と関連しています。
カフェインは容易に胎盤を通過し、母体と胎児のカフェイン代謝が遅いため、高い循環カフェインレベルになる可能性があります。カフェインは、母体および胎児の血中カテコラミン濃度を上昇させることにより、子宮の血管収縮および低酸素症を誘発する可能性がある。
低出生体重との関連性は、コーヒーと紅茶の両方（主に紅茶を飲む集団）で観察され、明確な閾値はなく、用量反応関係が示されています。対照的に、カフェインと妊娠低体重との関連は、低レベルの摂取量では有意ではなく、出版バイアスの影響を受けている可能性がある。
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